Temozolomid - lek "napędzany" chemią / Temozolomide - the chemistry-driven drug

Tytuł może intrygujący, aczkolwiek wynikający wyłącznie z problematyki dosłownego tłumaczenia angielskich wyrażeń. W pierwszych słowach warto zatem wspomnieć dwa podejścia do tworzenia nowych leków: "napędzanych" chemią (chemistry-driven) oraz "napędzanych" przez cel molekularny (molecular target-driven). Te pierwsze podejście do sprawy polega na syntezie ciekawych chemicznie cząsteczek, które następnie są testowane na bycie potencjalnymi lekami. Tymczasem druga opcja opiera się na pierwotnym modelowaniu docelowego miejsca (enzym, białko) wymagającego specificznej structury chemicznej aby je uaktywnić (bądź uśpić), po czym tę strukturę się projektuje i ewentualnie syntezuje, oczywiście jeżeli sprzyja wszelkim parametrom komputerowago modelu.
Te dwa podejścia do odkrywania leków (drug discovery) tworzą niejako dwie ery: przeszłą i współczesną. I rzeczywiście, w dzisiejszym przemyśle farmaceutycznym w dużej mierze polega się na modelach komputerowych, które docelowo zmniejszają czas spędzony na żmudnym "przesiewaniu" (screening) potencjalnych kandydatów na leki. Warto jednak mieć na uwadze i te leki, które były odkrywane jeszcze 30 lat temu metodą prób i błędów, a przede wszystkim fantastyczną chemią.


Dziś zatem temat leku o nazwie temozolomid, którego syntezę opracowano w latach 80-tych w grupie profesora Malcolma F. G. Stevens'a pracującego wówczas w angielskim Aston University. Oczywiście droga prowadząca do finalnej wersji leku nie była taka łatwa, i przechodziła przez inne struktury, m.in. mitozolomidu (azolastone/mitozolomide). Jednak warto podkreślić, że unikalność tego leku polega nie tylko na jego strukturze chemicznej, ale również na tym, że został on opracowany ściśle przez akademików (chemików i farmaceutów), których skrupulatność i uparcie w kontynuowaniu projektu doprowadziło to tego, że został on finalnie doceniony w medycynie.

Temozolomid to prolek z grupy imidazotetrazyn (imidazotetrazines), który ma działanie przeciwnowotworowe, w szczególności przeciwko glejakowi wielopostaciowemu. Określa się go prolekiem, ponieważ substancja aktywna temozolomidu to produkt jego metabolizmu w organiźmie. Co ciekawe, ten metabolizm różni się od ścieżki syntezy, o czym poniżej. Wracając do metabolizmu, chemiczna aktywacja temozolomidu polega na wytworzeniu czynnika silnie metylującego reszty purynowe DNA, tj. guaniny (na azocie i tlenie) oraz adeniny (na azocie), dzięki czemu blokuje on tworzenie się par w łańcuchu DNA, a w efekcie uaktywnia mechanizm odpowiedzi na uszkodzone DNA, czyli zatrzymanie cyklu komórkowego i jej apoptozę. I choć aktywacja temozolomidu następuje w rejonie zajętym nowotworem, prawdopodobnie ze względu na minimalne różnice w pH w porównianiu z zdrowymi komórkami, to czynnik aktywny jest na tyle silny, że może metylować również sąsiednie komórki, co sprawia że zalicza się go do środków cytotoksycznych.

Synteza temozolomidu w orginale została opracowana przez ówczesnego studenta Roberta Stone'a i polega na dwóch głównych krokach: przygotowaniu diazowej pochodnej imizadolu, która następnie poddana jest swego rodzaju cykloaddycji z izocyjanianem metylu. Ten ostatni krok to przykład syntezy ekonomiczniej atomowo (atom economy), czyli takiej, w której każdy atom w substratach jest obecny w produkcie, choć w tym przypadku nie ma to nic wspólnego z chemią przyjazną środowisku (environmentally friendly), czy też "zieloną chemią" (green chemistry)!

Niestety, historia masowej produkcji omawianego leku ma i swoje ciemne strony. Otóż wypadek na instalacji produkującej temozolomid w Bhopal w Indiach w grudniu 1984 roku (katastrofa w Bhopalu) doprowadził do uwolnienia izocyjanianu metylu do okolicznie zaludnionych miejscowości, i w gruncie rzeczy doprowadził do katastrofy toksykologicznej tego rejonu, która do dziś ma swoje konsekwencje, również w podejściu do przemysłu chemicznego [2]. Do dziś poszukuje się bezpieczniejszej alternatywy do opracowanej 30 lat temu syntezy, którą można przeprowadzić w obecnej skali produkcji temozolomidu. Do dziś takowej nie opracowano, choć wiele robi się w tym kierunku [3].

Literatura:

1. M. F. G. Stevens, "Temozolomide: from cytotoxic to molecularly-targeted agent" in Cancer Drug Design and Discovery, Ed. S. Neidle, Academic Press, Burlington, MA, USA, 2007.
2. C. Crabb, "Revisiting the Bhopal tragedy", Science, 306, pp. 1670-1671. Link do publikacji znajdziesz tutaj.
3. D. Cousin, M. F. G. Stevens and M. G. Hummersone, MedChemComm, 2012, 3, pp. 1419-1422. Link do publikacji znajdziesz tutaj.

#MBF