Leki typu "ja też" i "ja lepiej" (kaptopryl) / The case of 'me too' and 'me better' drugs (captopril)

Wiadomo nie od dziś, że konkurencja w biznesie napędza rozwój. Nie inaczej jest w przemyśle farmaceutycznym, gdzie firmy prześcigają się w tworzeniu nowych odmian leków mniej lub bardziej twórczo. Inną sprawą są leki generyczne, które powstają na bazie upłynięcia czasu ochrony patentowej, a ich "innowacją" jest jedynie zmiana nazwy. Są natomiast i takie leki, które tworzy się w oparciu o istniejące i opatentowane związki chemiczne, ale które są odpowiednio modyfikowane tak aby ominąć ograniczenia patentowe ale jednocześnie zachować swoje działanie farmakologiczne. Wisienką na torcie w takim układzie jest ulepszona aktywność farmakologiczna, co często się zdarza [1]. I tak możemy podzielić ten rodzaj leków na:

• leki typu "ja też" ('me too' drugs), czyli te które minimalnie mają zmienioną strukturę chemiczna, ale zachowane właściwości terapeutyczne w porównaniu z wzorcowym lekiem
• leki typu "ja lepiej" ('me better' drugs), czyli te które po minimalnych zmianach oryginalnej struktury chemicznej wykazują ulepszone działanie w porównaniu z wzorcem

Z jednej strony nasuwa się myśl, że takie działania są niepoprawne, wręcz niemoralne ze strony firm farmaceutycznych. Z drugiej jednak strony stoi niezaprzeczalny fakt, że takie podejście do tworzenia leków nie raz przyniósło pozytywne efekty przez dostarczanie ulepszonych leków na rynek farmaceutyczny niż originalny medykament. Przykładowo, współczesne penicyliny są bardziej selektywne od tych pierwotnych [1]. Podobnie dzisiejsze statyny (leki obniżające cholesterol) mają ulepszone działanie w porównaniu z pierwowzorami [1].

Warto jednak podkreślić, że niezależna praca nad danymi lekami przeciw konkretnym schorzeniom zdarza się wśród firm farmaceutycznych. Często mają one zbliżone struktury, co wynika wyłącznie z struktury miejsca docelowego, a nie kopiowania pomysłów. Wówczas kto pierwszy ten lepszy w wprowadzeniu na rynek, a prestiż spada na tego kto wygrywa wyścig. Niemniej jednak, w tym przypadku wydaje się niesprawiedliwym określanie leku konkurencji jako 'ja też', gdyż opracowanie struktury i rozwój projektu był całkowicie niezależny.

Klasycznym przykładem leku będącego wzorcem dla innych jest kaptopryl (captopril). Jest to związek z grupy leków przeciwko nadciśnieniu opracowany w 1975 roku przez trzech naukowców amerykańskiej firmy farmaceutycznej Squibb (dzisiaj znanej jako Bristol-Myers Squibb): Miguela Ondetti'ego, Bernarda Rubin'a, and Davida Cushman'a [2]. Był to jeden z pierwszych sukcesów w projektowaniu leków "napędzanych" przez cel molekularny (więcej czytaj na blogu), inaczej mówiąc  w oparciu o tzw. 'ligand-based drug design'. Lek jest inhibitorem dla konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme, ACE), czyli ligandem, który dzięki specificznej strukturze wpasowuje się w enzym i go dezaktywuje.

Struktura leku jest stosunkowo prosta, a synteza może być przeprowadzona na wiele sposobów. Jedna z nich jest oparta na reakcji pomiędzy estrem tert-butylowym proliny z kwasem karboksylowym do otrzymania amidu z zabezpieczoną grupą tiolową [1]. Następny krok to odbezpieczenie grupy SH i hydroliza estru proliny.

Obecność grupy karboksylowej jest istotna do oddziaływania z resztą argininy w miejscu aktywnym enzymu, natomiast grupa tiolowa silnie kompleksuje do cynku obecnego w pobliżu [1]. Niemniej jednak ulepszone przez inne firmy wersje kaptoprylu posiadają dodatkową "gałąź" z grupą fenylową, która usprawnia oddziaływanie ligandu z enzymem. Przykładami są cilazapryl (cilazapril), lizynopryl (lisinopril), oraz enalapryl (enalapril) [1].

Literatura:

1. G. L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, OUP Oxford, 2013, pp. 203-204.
2. http://en.wikipedia.org/wiki/Captopril z dnia 20/11/2014.

#MBF