Reakcja Appel'a / Appel Reaction

Halogenki alkilowe (halogenoalkany) są ważnym elementem tworzenia wiązań węgiel-węgiel i nie tylko. Natomiast ich synteza może być mniej lub bardziej skomplikowana, wszystko za sprawą dodatkowych grup funkcyjnych obecnych w prekursorze. Najpopulaniejszymi substratami w syntezie halogenków organicznych są alkohole. Natomiast wybór warunków i źródła halogenku dzieli obecne metody na mniej lub bardziej łagodne. Do "ostrych" metod należą te z użyciem fluorowcowodorów, tj. HBr na gorąco czy HCl/ZnCl3, które za sprawą silnie kwaśnych warunków są stosowane wyłącznie do bardzo odpornych na nie alkoholi [1]. Inną metodą jest użycie niemetalicznych związków zawierających halogenki jako ich źródło w reacji z alkoholami. Do tej grupy należą m.in. chlorek tionylu, trójchlorek bądź trójbromek fosforu. Niemniej jednak i one są źródłem kwaśnego środowiska podczas reakcji, zatem ich zastosowanie jest ograniczone do stabilnych związków w tych warunkach.

Alternatywą są łagodniejsze metody, które w dużej mierze opierają się na trójpodstawionych związkach fosforu (PR3), które pośredniczą w transporcie halogenku z jego źródła do alkoholu. Produktem ubocznym tych reakcji jest zwykle tlenek fosfinowy - bardzo stabilny związek, którego tworzenie jest często siłą napędową reakcji. Do imiennych reakcji tego typu należą reakcja Mitsunobu, reakcja Garegg-Samuelsson'a [1], oraz omawiana dzisiaj reakcja Appel'a [2].

W reakcji Appel'a konwersja alkoholu do halogenku organicznego odbywa się w obecności tetrahalowęgla, np. CBr4 lub CCl4, oraz trójfenylofosfiny. Podobnie jak w przypadku reakcji Mitsunobu, mamy tu do czynienia z odwróceniem konfiguracji absolutnej przy atomie podstawionym grupą hydroksylową. Wynika to z mechanizmu przedstawionego poniżej.

W pierwszej kolejności trójfenylofosfina atakuje źródło halogenku tworząc pośredni kation halofosfoniowy, który następnie jest atakowany przez nukleofinowy anion alkoholanowy. Tworzy się silne wiązanie P-O oraz silnie nukleofilowy anion halogenku. Ten ostatni atakuje związek trifenylofosfiny z alkoholem od przeciwnej strony do reszty fosfinowej, co w rezultacie prowadzi do halogenku organicznego o odwróconej konfiguracji, oraz tlenku trifenylofosfiny.

W praktyce taką reakcję przeprowadza się następująco [3]:

Do mieszanego w 0 st.C w atmosferze N2 roztworu alkoholu (1 mmol) w bezwodnym CH2Cl2 (2 ml*) dodaje się PPh3 (3 mmol), CBr4 (1.5 mmol), oraz trietyloaminę (1 ml*). Mieszaninę reakcyjną się miesza przez 2 godziny w 0 st.C, a następnie zakańcza (quench) przez dodanie wody (1.2 ml*). Dwufazowy roztwór się rozdziela, a fazę wodną dodatkowo ekstrahuje dwoma porcjami CH2Cl2 (2.5 ml*). Zgromadzoną fazę organiczną przemywa się wodą, solanką, i suszy nad MgSO4. Następnie odfiltrowany roztwór się zatęża na wyparce, a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie.

* Objętość estymowana.

Literatura:

1. F. A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry - Part B: Reactions and Synthesis, 5th Edition, Springer - Verlag, New York, NY, 2007, pp. 217-223.
2. R. Appel, Angewandte Chemie International Edition in English, 1975, 14, 801-811.
3. I. S. Min, S. I. Kim, S. Hong, I. S. Kim and Y. H. Jung, Tetrahedron, 2013, 69, 3901-3906.

#MBF