Achiralny czynnik zmienia enancjoselektywność / Achiral additive changes enantioselectivity

Rzadko się zdarza w syntezie chiralnej aby achiralny czynnik zmieniał całkowicie konfigurację absolutną ostatecznego produktu. Tak jednak się dzieje w reakcji opisanej w najnowszym numerze Chemistry World [1], która jest autorstwa grupy profesora Patrick'a J. Guiry z University College Dublin w Irlandii [2].

Prace badawcze w irlandzkim laboratorium były skoncentrowane na syntezie satiwanonu* (sativanone), związku z grupy izoflawonów, który po raz pierwszy wyizolowane z drzewa różanego, a który wykazał działanie antybakteryjne w badaniach laboratoryjnych.

Synteza wymaga enancjoselektywnego wstawienia grupy aromatycznej do bicylkicznego półproduktu. Badania na modelu wykazały pożądany efekt przy użyciu chiralnego katalizatora palladowego oraz tzw. kwasu Meldrum'a. Jednak przeniesienie warunków na docelowy substrat okazało się bezowocne. Gdy natomiast zmieniono kwas Meldrum'a na kwas mrówkowy doprowadziło to do enancjomeryczne czystego produktu, ale o odwrotnej do pożądanej konfiguracji absolutnej. Dalsze testy na wyjściowym modelu potwierdziły zależność: rodzaj kwasu użytego w syntezie bez zmiany chiralnego katalizatora determunuje, który enancjomer powstanie w reakcji.

Jest to ciekawy przykład reakcji, kiedy to czynnik achiralny odgrywa decydującą rolę w syntezie asymetrycznej.

* Nazwa nie potwierdzona w polskiej literaturze.

Literatura:

1. A. Extance, "Acid choice flips enantioselectivity", Chemistry World, Vol. 11, Iss. 12, pp. 31. Link do wersji internetowej znajdziesz tutaj.
2. Doran, R., Carroll, M.P., Akula, R., Hogan, B.F., Martins, M., Fanning, S. and Guiry, P.J., "A Stereoselective Switch: Enantiodivergent Approach to the Synthesis of Isoflavanones", Chemistry – A European Journal 20, 15354-15359 (2014). Link do wydawcy znajdziesz tutaj.

#MBF

Reakcja Mitsunobu / Mitsunobu reaction

Współczesną wersją substytucji nukleofilowej SN2, i niezwykle uniwersalną, jest reakcja odkryta przez Oyo Mitsunobu w 1967 roku [1]. Jest to transformacja przekształcająca wyjściowy alkohol w wiele różnych pochodnych. Jest ona oparta na chemii fosforu, i nie bez powodu jest znana pod imieniem autora, gdyż jest niezywkle tolerancyjna na wiele różnych czynników nukleofilowych, przez co jest niezwykle popularna w dzisiejszej syntezie organicznej [2].

Warunki tej reakcji wymagają obecności trifenylofosfiny oraz azodikarboksylanu dietylowego (diethyl azodicarboxylate, DEAD). Te składniki wpierw reagują ze sobą aby (a) uaktywnić alkohol do przyjęcia nukleofila, oraz (b) wygenerować aktywny czynnik nukleofilowy. Na pozór złożony mechanizm łatwo można pojąć wiedząc co jest powodem każdej transformacji w nim zachodzącej, i co jest czynnikiem "pchającym" reakcję (reaction driving force), w tym przypadku utworzenie niezwykle stabilnego wiązania tlen-fosfor [3].

W praktyce przeprowadza się tę reakcję następująco (kwas karboksylowy jako nukleofil) [1]:

Roztwór trifenylofosfiny (0.01 mol) w 10 ml eteru dietylowego wkrapla się do intensywnie mieszanego roztworu DEAD (0.01 mol), kwasu karboksylowego (0.01 mol) i alkoholu (0.01 mol) w 10 ml eteru dietylowego. Całość jest mieszana w temperaturze pokojowej, a start i progres reakcji jest widoczny dzięki strącaniu się białego tlenku trifenylofosfiny. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się przez noc do zakończenia reakcji (bądź do momentu, w którym TLC wykaże brak substratów), a następnie odfiltrowuje się powstały osad. Pozostałość zatęża się na wyparce w celu usunięcia eteru dietylowego, a pozostały surowy ester oczyszcza się przez destylację.

Literatura:

1. Mitsunobu, O. and Yamada, M., "Preparation of Esters of Carboxylic and Phosphoric Acid via Quaternary Phosphonium Salts", Bull. Chem. Soc. Jpn. 40, 2380-2382 (1967). Link do wydawcy znajdziesz tutaj.
2. Carey, F.A. and Sundberg, R.J., Advanced Organic Chemistry - Part B: Reactions and Synthesis, 5th Edition Edit. (Springer - Verlag, New York, NY, 2007), pp. 221.
3. Clayden, J., Greeves, N., Warren, S. and Wothers, P., Organic Chemistry (Oxford University Press, 2000), pp. 431-433.

#MBF

1500 eksperymentów w dzień? Jasne! / 1500 experiments per day? Sure!

Jak donosi portal magazynu Chemistry World [1], chemicy firmy Merck USA opracowali metodę na przeprowadzanie ponad 1500 eksperymentów chemicznych w skali nie większej niż 20 mikrogramów [2]. Taka technologia może przyśpieszyć badania w dziedzinie odkrywania leków (drug discovery), która wymaga wielu testów i reakcji przeprowadzanych na tym samym substracie bądź półprodukcie w celu zoptymalizowania procesu produkcji.

Tim Cernak, Spencer Dreher z innymi w amerykańskim laboratorium Merck w Rahway stworzyli zminiaturyzowaną automatyczną platformę wysokiej wydajności, na bazie tych znanych z biotechnologii, aby badać reakcje w różnych warunkach. Pozwala ona wykorzystywać niewiele materiału początkowego, który często w chemii medycznej jest cenny bądź dostępny w ograniczonych ilościach. Połączenie robotyki i spektrometrii masowej wysokiej wydajności umożliwiło im przeprowadzenie 1536 eksperymentów chemicznych w przeciągu dnia. Przeciętnie takie testy wykonuje się z wydajnością w proywach do 96 reakcji na dzień.

Grupa z Merck testowała swój wynalazek na reakcji sprzeżenia w obecności palladu jako katalizatora w temperaturze pokojowej. Użyli oni DMSO jako rozpuszczalnika zapewniającego rozpuszczenie substratu i serii ligandów oraz zasad, które testowali w tych warunkach.

Autorzy mają nadzieje, że stworzona technologia zainspiruje zarówno akademię jak i przemysł do zastosowania ich rozwiązania, jak również producentów takiego sprzętu i oprogramowania do rozpowszechniania tego zastosowania wśród chemików. Te podejście do testowania warunków reakcji chemicznych może przyczynić się również do odkrywania nowych reakcji, gdyż straty wynikające z jednego testu są niewielkie, nawet jeśli próba się nie powiedzie.

Literatura:

1. J. Urkuhart, Chemistry World, 25 Nov 2014. Link: http://www.rsc.org/chemistryworld/2014/11/nanomolar-chemistry-enables-1500-experiments-single-day
2. Buitrago Santanilla, A., Regalado, E.L., Pereira, T., Shevlin, M., Bateman, K., Campeau, L.-C., Schneeweis, J., Berritt, S., Shi, Z.-C., Nantermet, P., Liu, Y., Helmy, R., Welch, C.J., Vachal, P., Davies, I.W., Cernak, T. and Dreher, S.D., "Nanomolar-scale high-throughput chemistry for the synthesis of complex molecules", Science (2014), DOI: 10.1126/science.1259203. Link do wydawcy znajdziesz tutaj. 

#MBF

Ile kosztuje wprowadzenie na rynek nowego leku? / What is the cost of bringing a drug to the market?

Najnowszy numer C&EN przedstawia obecną sytuację rynku farmaceutycznego i kosztów związanych z wprowadzeniem leku na rynek w oparciu o niedawno opublikowany raport Tufts CSDD (Center for the Study of Drug Development) [1]. W oparciu o ankietę wśród firm farmaceutycznych i losowo wyselekcjonowanych 106 leków testowanych na ludziach pomiędzy 1995 a 2007 rokiem wykazano, że obecnie koszt wprowadzenia na rynek pojedyńczego leku to prawie 3 miliardy dolarów ($2.6 billion)! Co więcej, jest to kwota przedstawiająca wynik o 145% więjszy niż estymowano w 2003 roku przez tę samą organizację. W porównianiu z kosztami tego samego procesu jeszcze 30 lat temu dzisiejsza kwota jest obezwładniająca [1].

Rzeczywiście, wzrost kosztów całej operacji przy wpływie inflacji  jest nieunikniony. Każdy etap od znalezienia celu, przez opracowanie leku, do testów klinicznych to koszt w milionach dolarów, a cały proces rozciąga się na (+)10 lat, co przedstawia diagram poniżej [2,3]. Druzgocącym jednak faktem jest to, że ponad 90% leków odpada w Fazie II (Phase II) całego procesu, czyli kiedy 80% całego kosztu już zostało zainwestowane, ponieważ cel działania leku (target) okazuje się nie właściwy na tym etapie [3].

Istnieją propozycje jak zmienić obecną sytuację, np. Dr Michael A. Foley z Tri-I TDI w USA proponuje aby wprowadzić 'kliniczne szacowanie celu" (clinical target assessment) już w czasie tzw. "Hit-Lead", czyli niedługo po opracowaniu wstępnego kandydata na lek [3]. Wówczas, mimo inwestycji rzędu 2 milionów dolarów i dodatkowego czasu 2 lat, cały proces może prowadzić do większego powodzenia całego projektu niż ma to miejsce dzisiaj, gdyż cel będzie lepiej opracowany.

Literatura:

1. R. Mullin, C&EN, November 24, 2014, pp. 6. Link do internetowej wersji znajdziesz tutaj.
2. S. M. Paul, D. S. Mytelka, C. T. Dunwiddie, C. C. Persinger, B. H. Munos, S. R. Lindborg and A. L. Schacht, Nat Rev Drug Discov, 2010, 9, 203-214. Link do internetowej wersji znajdziesz tutaj.
3. M. A. Foley, C&EN's INAUGURAL VIRTUAL SYMPOSIUM: September 24, 2014. Szczegóły znajdziesz tutaj.

#MBF

Redukcja Birch'a / Birch Reduction

Istotną kwestią w organicznej chemii syntetycznej jest częściowa redukcja pierścienia aromatycznego do nienasyconych cyklicznych związków; szczególne znaczenie ma to w modyfikacji steroidów i innych aromatycznych związków pochodzenia naturalnego. Unikatową w tym działaniu jest reakcja Birch'a, tj. selektywna redukcja pierścienia aromatycznego do dihydropochodnych. Publikacja australijskiego chemika Arthur'a Birch'a po raz pierwszy ukazała potencjał tej transformacji w latach 40. [1], a kolejne doniesienia z laboratorium Birch'a ukazały jej użyteczność w syntezie i modyfikacji hormonów [2].

 

Reakcja jest oparta na tzw. układzie rozpuszczalnego metalu (dissolving-metal system). Zwykle medium redukującym jest metaliczny lit, sód, bądź potas w ciekłym amoniaku [3]. Dodatkowo dodaje się źródło protonu, którym jest alkohol. Mechanizm reakcji przechodzi przez dwa następujące po sobie etapy przeniesienia elektronu (electron transfer) i protonowania (protonation).

Ponieważ wiązania podwójne w produkcie 'dihydro' tej reakcji są trudniejsze do zredukowania w porównaniu do sprzężonego pierścienia aromatycznego, transformacja zatrzymuje się na tym etapie. Co więcej, w zależności od charakteru podstawników można otrzymać 2,5-dihydro- lub 1,4-dihydroaromaty.

Reakcję w praktyce przeprowadza się następująco [4]:

Do roztworu związku aromatycznego (1 mmol) i alkoholu tert-butylowego (0.09 ml*, 1.2 eq) w tetrahydrofuranie (3 ml*) w temperaturze -78 st. C dodaje się ciekły amoniak (~28 ml*). Następnie dodaje się lit w małych kawałkach aż niebieski kolor roztworu się będzie utrzymywał, po czym mieszanina reakcyjna jest mieszana przez 30-120 min w temperaturze -78 st. C. Następnie niebieska barwa zostaje rozproszona przy użyciu 1,3-pentadienu, i dodaje się NH4Cl pozostawiając reakcję do odparowania amoniaku. Rezultat dzieli się pomiędzy 2 fazy: wodną i organiczną (CH2Cl2). Fazę wodną dodatkowo się ekstrahuje CH2Cl2, po czym zgromadzoną fazę organiczną przemywa się 10% roztworem Na2S2O5, suszy nad MgSO4, i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie.

*Objętość estymowana.

Literatura:

1. A. J. Birch, Journal of the Chemical Society (Resumed), 1944, 430-436.
2. A. J. Birch and S. M. Mukherji, Journal of the Chemical Society (Resumed), 1949, 2531-2536.
3. F. A. Carey and R. J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry - Part B: Reactions and Synthesis, 5th Edition edn., Springer - Verlag, New York, NY, 2007, pp. 436-439.
4. A. G. Schultz, T. J. Guzi, E. Larsson, R. Rahm, K. Thakkar and J. M. Bidlack, The Journal of Organic Chemistry, 1998, 63, 7795-7804.

#MBF

Nowy rodzaj polimeru zsyntezowany / New type of polymer synthesised

Wiadomością tygodnia w C&EN jest synteza nowego typu polimeru stereokompleksowego w oparciu o poliestrową strukturę [1]. Grupa badawcza Goeffrey'a W.Coates'a z Cornell University w amerykańskim stanie Nowy Jork opublikowała w tym miesiącu na łamach Journal of American Chemical Society (JACS) syntezę chiralnego polimeru [2], którego zmieszane enancjomery ściśle ze sobą kompleksują dając nowy rodzaj tworzywa z podwyższoną o prawie 40 stopni temperaturą topnienia. Jest to tzw. stereokompleksowanie (stereocomplexation), a w literaturze znanych jest tylko kilka przykładów [1].

Synteza jest oparta na kopolimeryzacji z udziałem bezwodnika bursztynowego i tlenku propylenu (epoksyd) w obecności chiralnego katalizatora kobaltowego. W zależności od użytego katalizatora o (S)- lub (R)-konfiguracji, oraz enancjomerycznie czystego epoksydu otrzymać można (S)- lub (R)-polimer. Materiał ten wolno krystalizuje, a temperatura topnienia w obu czystych enancjomerycznie formach wynosi 79 st. C. Jeżeli oba polimery się zmiesza, ich łańcuchy układają się w uporządkowany i ścisły sposób tworząc stereokompleks, który z kolei szybko krystalizuje, a temperatura topnienia wynosi 120 st. C. Jest to pierwszy przypadek stereokompleksującego poliestru [1]. Taki rodzaj materiału ułatwia chemikom lepszą kontrolę nad właściwościami termicznymi materiału, jak również jego biodegradacją. Potencjalne zastosowanie nowego polimeru to materiały biomedyczne, które wymagają biodegradowalnych właściwości.

Literatura:

1. S. Ritter, C&EN, November 17, 2014, pp. 5. Link do internetowej wersji znajdziesz tutaj.
2. J. M. Longo, A. M. DiCiccio and G. W. Coates, J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 15897-15900. Link do strony wydawcy znajdziesz tutaj.

#MBF

Leki typu "ja też" i "ja lepiej" (kaptopryl) / The case of 'me too' and 'me better' drugs (captopril)

Wiadomo nie od dziś, że konkurencja w biznesie napędza rozwój. Nie inaczej jest w przemyśle farmaceutycznym, gdzie firmy prześcigają się w tworzeniu nowych odmian leków mniej lub bardziej twórczo. Inną sprawą są leki generyczne, które powstają na bazie upłynięcia czasu ochrony patentowej, a ich "innowacją" jest jedynie zmiana nazwy. Są natomiast i takie leki, które tworzy się w oparciu o istniejące i opatentowane związki chemiczne, ale które są odpowiednio modyfikowane tak aby ominąć ograniczenia patentowe ale jednocześnie zachować swoje działanie farmakologiczne. Wisienką na torcie w takim układzie jest ulepszona aktywność farmakologiczna, co często się zdarza [1]. I tak możemy podzielić ten rodzaj leków na:

• leki typu "ja też" ('me too' drugs), czyli te które minimalnie mają zmienioną strukturę chemiczna, ale zachowane właściwości terapeutyczne w porównaniu z wzorcowym lekiem
• leki typu "ja lepiej" ('me better' drugs), czyli te które po minimalnych zmianach oryginalnej struktury chemicznej wykazują ulepszone działanie w porównaniu z wzorcem

Z jednej strony nasuwa się myśl, że takie działania są niepoprawne, wręcz niemoralne ze strony firm farmaceutycznych. Z drugiej jednak strony stoi niezaprzeczalny fakt, że takie podejście do tworzenia leków nie raz przyniósło pozytywne efekty przez dostarczanie ulepszonych leków na rynek farmaceutyczny niż originalny medykament. Przykładowo, współczesne penicyliny są bardziej selektywne od tych pierwotnych [1]. Podobnie dzisiejsze statyny (leki obniżające cholesterol) mają ulepszone działanie w porównaniu z pierwowzorami [1].

Warto jednak podkreślić, że niezależna praca nad danymi lekami przeciw konkretnym schorzeniom zdarza się wśród firm farmaceutycznych. Często mają one zbliżone struktury, co wynika wyłącznie z struktury miejsca docelowego, a nie kopiowania pomysłów. Wówczas kto pierwszy ten lepszy w wprowadzeniu na rynek, a prestiż spada na tego kto wygrywa wyścig. Niemniej jednak, w tym przypadku wydaje się niesprawiedliwym określanie leku konkurencji jako 'ja też', gdyż opracowanie struktury i rozwój projektu był całkowicie niezależny.

Klasycznym przykładem leku będącego wzorcem dla innych jest kaptopryl (captopril). Jest to związek z grupy leków przeciwko nadciśnieniu opracowany w 1975 roku przez trzech naukowców amerykańskiej firmy farmaceutycznej Squibb (dzisiaj znanej jako Bristol-Myers Squibb): Miguela Ondetti'ego, Bernarda Rubin'a, and Davida Cushman'a [2]. Był to jeden z pierwszych sukcesów w projektowaniu leków "napędzanych" przez cel molekularny (więcej czytaj na blogu), inaczej mówiąc  w oparciu o tzw. 'ligand-based drug design'. Lek jest inhibitorem dla konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting enzyme, ACE), czyli ligandem, który dzięki specificznej strukturze wpasowuje się w enzym i go dezaktywuje.

Struktura leku jest stosunkowo prosta, a synteza może być przeprowadzona na wiele sposobów. Jedna z nich jest oparta na reakcji pomiędzy estrem tert-butylowym proliny z kwasem karboksylowym do otrzymania amidu z zabezpieczoną grupą tiolową [1]. Następny krok to odbezpieczenie grupy SH i hydroliza estru proliny.

Obecność grupy karboksylowej jest istotna do oddziaływania z resztą argininy w miejscu aktywnym enzymu, natomiast grupa tiolowa silnie kompleksuje do cynku obecnego w pobliżu [1]. Niemniej jednak ulepszone przez inne firmy wersje kaptoprylu posiadają dodatkową "gałąź" z grupą fenylową, która usprawnia oddziaływanie ligandu z enzymem. Przykładami są cilazapryl (cilazapril), lizynopryl (lisinopril), oraz enalapryl (enalapril) [1].

Literatura:

1. G. L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, OUP Oxford, 2013, pp. 203-204.
2. http://en.wikipedia.org/wiki/Captopril z dnia 20/11/2014.

#MBF